Характеристика на теста: (включва 5 генa)
TPO (OMIM# 606765)
PAX8 (OMIM# 167415)
FOXE1 (OMIM#602617)
NKX2-1 (OMIM#600635)
TSHR (OMIM#603372)
Основни характеристики на клиничния фенотип
Тиреоидните хормони, произвеждани от щитовидната жлеза играят ключова роля в растежа и развитието на детето. Те са от първостепенно значение за правилното формиране и диференциране на структури на ЦНС в пре- и постнаталния период. За развитието на щитовидната жлеза, синтезата, съхранението и секрецията на нейните хормони са необходими различни транскрипционни фактори, молекули и поредица от точно определени биохимични реакции. Нарушенията в някой от тези компоненти или реакции са молекулярната основа на отклоненията в развитието на щитовидната жлеза (дисгенезия) или хормоносинтезата (дисхормоногенеза), водещи до първичен Вроден хипотироидизъм (ВХ) За разлика от първичния ВХ, централните форми /вторичен и третичен/ засягат съответно хипофизата и хипоталамуса. Следователно, ВХ се дефинира като недостатъчност на тиреоидните хормони основно след раждането.
ВХ е най-честото вродено ендокринно заболяване в детската възраст, водещо до необратимо умствено изоставане при нелекуване или късно започнали заместителното хормонално лечение деца. Изоставането в растежа и физическото развитие няма необратим характер при закъсняла терапия.
При мнозинството от пациенти, ВХ е спорадичен и се дължи на нарушения в органогенезата през ембрионалния период - тиреоидна дисгенезия (TD), но в около 5% от случаите е доказан генетичен произход. В тези случаи се съобщават за мутации в гени, играещи роля по време на морфогенезата на щитовидната жлеза (PAX8, FOXE1, NKX2-1, TSHR). За разлика от тях, вродените дефекти в ензимната каскада на хормоналната синтеза (дисхормоногенеза) се оценяват на приблизително 15-20% от всички пациенти с ВХ. Унаследяването е най-често автозомно-рецесивно, като мутациите в ТPO гена са най-честата причина за дисхормоногенезата. В по-нови проучвания се посочва, че честотата на дисхормоногенеза би трябвало да е много по-висока от 10-20%, но диагнозата им се поставя по-рядко, вероятно поради вариабилния фенотип. При пациенти с органификационни нарушения вече са доказани мутации в гените кодиращи, тиреоглобулина, пендрина, натриево-йодния транспортер и оксидазната система. Тиреоидпероксидазата (TPO) е мембранно-свързан, гликозилиран, хем-съдържащ протеин разположен на апикалната мембрана на тиреоцита, катализиращ ключови реакции в производството на тиреоидни хормони. Кодира се от ген, разположен на късото рамо на 2-ра хромозома- 2р25, който съдържа 17 екзона. До момента са открити над 60 инактивиращи мутации, преобладаващи в екзони 8, 9, 10 и 11, които формират каталитичния център. Цялостният процес на синтезата на щитовидни хормони е стимулиран от хипофизарния ТSH, който действа чрез G-протеин-свързан рецептор на базалната мембрана на тиреоцита. Продължителната стимулация чрез ТSH увеличава количеството ТPO и придвижването му към апикалната мембрана. Доказано е, че транскрипцията на ТPO-гена е под контрола на транскрипционни фактори - NKX2-1 (TTF1), FOXE1 (TTF2), PAX8 и съществуват свързващи места за тези транскрипционни фактори в ТPO-промотора.
Съществува връзка между нарушенията в хормоналната синтеза и риска от малигнизация на тироидеята. Вродените гуши (струми) свързани с вроден /фетален и неонатален/ хипотиреоидизъм са генетично детерминирани състояния, при които са налице биохимични нарушения в една или повече от стъпките в синтезата на тиреоидни хормони. Метаболитният блок в синтезата на хормоните води до увеличение на секрецията ТSH (по механизма на – обратна връзка), което е причина за хипертрофия на тиреоцитите, респ. фоликулите, увеличено кръвоснабдяване на жлезата и намаляване на колоида. Предполага се, че постоянната стимулация от страна на ТSH може да доведе до тиреоиден карцином.
Основание за насочване:
Всички пациенти при, които не е открита мутация в TPO гена с клинична диагноза Вроден хипотироидизъм - дисхормоногенеза, както и в случаи със съмнения за заболяването; при пациенти с парциални или тотални органификационни дефекти, както и при пациенти при които има незначително изхвърляне на радиойодид след прилагане на натриев перхлорат; клинични данни за дисхормононална гуша; полинодозна гуша.
Интерпретиране на резултатите:
· Установяването на точкови мутации и малки делеции/инсерции в гените от панела ще позволи поставянето на генетична диагноза и ще подпомогне лекарите при оценка на риска от появата на съпътстващи заболявания и избора на най-оптимална терапия;
· Наличие на големи делеции и инсерции не може да бъде установено с този метод. За установяването на такива се препоръчва комбинация с подходящ анализ за CNV (MLPA, aCGH);
· Генетичният консултант ще интерпретира Вашия резултат и ще отговори на всички Ваши въпроси свързани с него.
Метод: MLPA (Мултиплексна лигазно-зависима амплификация).
MLPA е полуколичествен метод за определяне на брой копия от ДНК. Методиката се използва за откриване на вътрегенни или цялостногенни делеции или дупликации. Анализът за търсене на големи делеции в ген и се извършва с помощта на кит SALSA MLPA P319 на MRC-Holland (Amsterdam, Holland).
Чувствителност на теста: 90%
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· MLPA за откриване на делеции/дупликации, които засягат прицелните гени TPO, PAX8, FOXE1, NKX2-1 и TSHR;
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичния материал: Венозна кръв или ДНК
За повече информация, моля прочете внимателно „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
