Характеристика на теста: (включва 1 ген)
NF2 (OMIM #607379)
Основни характеристики на клиничния фенотип:
Неврофиброматозата е генетично заболяване, което води до развитие на тумори засягащи цялата нервна система (главен и гръбначен мозък, нерви), характерни кожни пигментации тип „кафе с мляко”, образуване на множество, предимно доброкачествени фиброматозни кожни тумори - т.нар. неврофиброми. Най-често бива диагностицирана в детска или ранна зряла възраст. Симптомите често биват леки, но усложнения на заболяването може да доведат до загуба на слуха, умствено изоставане, проблеми със сърдечно-съдова система, загуба на зрение, и силни болки.
Неврофиброматоза (доброкачествена) или т.нар. болест на von Recklinghausen бива две отделни, генетично и клинично различни форми – тип 1 и тип 2. Неврофиброматоза тип 2 (NF2), наречена още централна неврофиброматоза е автозомно доминантен множествен неопластичн синдром, характеризиращ се с образуване на тумори на централната и периферната нервна система. Най-често се засяга осмия мозъчен нерв (обикновено билатерално), образувайки шваноми в ЦНС, а при засягане на дорзалните окончания на гръбначния мозък се образуват шваноми, менингиоми и неврофиброми в периферната нервна система.
Честотата на заболяването е 1 на 25 000-40 000 живородени деца, а прогнозираното разпространение в общото население е 1 на 60 000, засягащи двата пола, различните раси и етнически групи в еднаква степен. Счита се за късна форма на неврофиброматоза със средна възраст на проява на заболяването около двадесетата година. Около половината от заболелите индивиди представят първите случаи в семейството като следствие на нови (de novo) спонтанни мутации. NF2 се проявява в 100% от случаите. Децата на родител с NF2 се приема, че са с 50% риск да се разболеят. Индивиди със соматичен мозаицизъм и двустранни VS (вестибуларен шваном), притежават по-малко от 50% риск да имат засегнато дете. Въпреки че повечето тумори при NF2 не са злокачествени и растат бавно, тяхното анатомично местоположение и множественост водят до прогресивна компресия на нервните и съдови структури в съседство, висока заболеваемост и смъртност при ниска възраст.
Най-честите тумори на централната неврофиброматоза се наблюдават шваноми (уни- или билатерални вестибуларни шваноми) и менингиоми. Двустранните шваноми (VS) на вестибуларните нерви се считат за отличителен белег на NF2, последвани от фокална слабост, шум в ушите, загуба на слух, проблеми с баланса, сензорна загуба, загуба на зрение, но носителите на мутации в гена могат да останат и асимптоматични (Bookshelf ID: NBK1201PMID: 20301380). В последствие пациентите развиват шваноми на други черепно-мозъчни и периферни нерви, както и на дорзалните коренчета на гръбначния мозък. В това състояние менингиомите на главния мозък и гръбначния стълб се срещат в 50-60% от случаите. Приблизително 40% от пациентите са с множествени менингиоми. При засегнатите индивиди освен шваноми и менингиоми, се срещат и нискостепенни тумори на ЦНС от невро-ектодермален произход (епендимоми, глиоми).
NF2 се причинява от мутации инактивиращи туморсупресорния ген NF2, разположен в дългото рамо на 22 хромозома (22q12.2) и определящ синтеза на белтъка шваномин (мерлин), локализиран във вестибуларните клетки и действащ като мембранно-стабилизиращ протеин. Инактивирането на гена настъпва по механизма на двойния удар - чрез герминативна мутация и последваща соматична мутация. Мутациите в гена могат да бъдат големи делеции или пренареждания, безмислени, погрешносмислени мутации, мутации водещи до изместване на рамката на четене или засягащи сплайсинга. Мутационният анализ на NF2 при пациенти с типична клинична NF2 изява открива болестотворната мутация в ~ 85% от случаите. Останалите около 10-15% от пациентите с NF2 се характеризират с големи делеции или дубликации. Фенотип-генотипните корелации показват разлика в тежестта на заболяването спрямо типа на мутациите – погрешносмислените и мутациите засягащи сплайсинга се характеризират с по-лека клинична изява, спрямо тези, водещи до изместване на рамката на четене и безмислените мутации. Мутации в екзони от 1 до 5 се характеризират с по-тежък фенотип, в сравнение с тези в екзони 11-15 (Baser et al. 2004; Baser et al. 2005). Мутации в 3’ края и особено в екзони 14-16 се асоциират с по-нисък риск от развитие на менингиоми и по-лека клинична изява (Smith et al 2011).
Приблизително 50% от пациентите с наличие на мутация в NF2 наследяват герминативна мутация от засегнат родител, а останалата половина са спорадични случаи поради нововъзникнали (de novo) мутации. (Abo-Dalo et al. 2010; Halliday et al. 2017; Kluwe et al. 2005; Smith et al. 2016). Над 30% от случаите на нововъзникнало заболяване са в резултат на мозаицизъм засягащ NF2 мутациите, което може да доведе до субклинични симптоми и/или затруднения с откриването на мутации, което води до фалшиво негативна диагноза (Evans et al. 2007). Познатите досега патогенни мутации се характеризират с пенетрантност близо 100%.
Основание за насочване / Клинично значение:
За изследване на големи делеции/ дупликации пренареждания в NF2 генa се насочват пациенти с диагноза Неврофиброматоза тип 2 и без открити мутации в NF2 генa или близки родственици на пациенти, при които е открита аберация в NF2 гена.
Интерпретиране на резултатите:
· Установяването на делеции/дуплкации пренареждания в гена NF2 позволява поставянето на диагноза Неврофиброматоза тип 2
· Генетичният консултант ще интерпретира и отговори на всички въпроси относно резултата Ви.
Метод: MLPA (Мултиплексна лигазно-зависима амплификация)
MLPA е полуколичествен метод за определяне на брой копия от ДНК. Методиката се използва за откриване на вътрегенни или цялостногенни делеции или дупликации. Анализът за търсене на големи делеции/дупликации се извършва с помощта на наборът SALSA MLPA P044 NF2 на MRC-Holland (Amsterdam, Holland).
Чувствителност на теста: 90%
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· MLPA за откриване на големи делеции/дупликации, които засягат генa NF2.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичния материал: Венозна кръв или ДНК
За повече информация, моля прочете внимателно „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
