Цялостно екзомно секвениране (WES) и анализ на панел от гени, асоциирани с фамилен неполипозен колоректален карцином - HNPCC (Lynch syndrome)

Характеристика на теста: включва кодиращите последователности на гени, асоциирани с HNPCC (Lynch syndrome)

Броя на гените се актуализира към момента на извършването на анализа

Основни характеристики на клиничния фенотип

Синдрома на Линч, познат още като Наследствен Неполипозен Колоректален Рак (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer – HNPCC; OMIM #120435), е наследствен раков синдром в резултат на герминативни мутации в mismatch ДНК репарационните (MMR) гени. Te са отговорни за поправката на малките грешки възникнали в ДНК нуклеотидната последователност (mismatches) по време на ДНК репликацията. Мутациите в MMR гени водят до повсеместна геномна нестабилност, характеризираща се с редуциране или увеличаване броя на тандемно-повторените последователности (т.нар. микросателити) Явлението микросателитна нестабилност (МСН) води до възникване на соматични мутации в онкогени и/или в тумор-супресорни гени, като TGFβIIR, NF1 и други. В резултат синдрома на Линч се характеризира с ранно начало на възникване и много висок риск за развитие на рак, по-специално в десния колон, но също така и в ендометриума, яйчниците, стомаха, жлъчните пътища, бъбреци, пикочен мехур, уретера, и мозъка. Клинична особеност на синдрома на Линч, определени от критериите на Амстердам I, включва наследствен колоректален (Тип I) или екстраколонен (Тип II) тумор, наблюдаван при поне трима родственици в рамките на поне две последователни поколения, с възраст на възникване преди 50 годишна възраст при поне един от родствениците, и изключващи случайте на фамилна аденоматозна полипоза (ФАП).

Синдрома на Линч е автозомно доминантно заболяване с водеща причина наличието на герминативни мутации в един от четирите MMR гени: MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. Мутации в гените MLH1 и MSH2 представляват 80-90% от всички пациенти със синдром на Линч и най-често се наблюдава в семейства, които стриктно отговарят на Амстердам I критериите. Мутации в гените MSH6 and PMS2 се срещат при почти всички от останалата част пациенти и са характерни за семейства с нетипични симптоми за HNPCC, като царцином локализиран екстраколонно; и се срещат при пациенти с ниска честота на МСН. Мутации в друг ген, EPCAM, се свързва със синдрома на Линч. Герминативни мутации в този ген водят до инактивиране на близко разположения ген MSH2 чрез хиперметилиране при приблизително 1-3% от пациентите със синдром на Линч. Единствената описана мутация в EPCAM гена, която пряко води до HNPCC включва голяма делеция (Human Gene Mutation Database; www.insight-group.org). Кумулативния риск от развитие на рак на колона за EPCAM  делециите беше определен на 75% до 70 годишна възраст, и за развитие на ендометриален рак при жени – 12%.

Основание за насочване/ Клинично значение:

Кандидати за този тест са всички пациенти с мултифокални, рекурентни, и ранно възникнали (т.е. преди 50 годишна възраст) колоректални тумори или с фамилна история на колоректален карцином, но без данни за наличие на родственици с ФАП. Герминативни мутации в гените асоцииращи се със синдрома на Линч са свързани и с овариалния карцином.

Това изследване специално е предвидено за анализ на наследствени герминативни мутации и не е подходящо за изследване на соматични мутации в туморна тъкан.

Метод: Новогенерационно секвениране.

Тестът включва двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на горепосочените гени. Лабораторията предлага секвениране на единичен екзон или двойка екзони при родственици на пациенти за определяне на носителския статус в случаите, когато мутацията е известна (Тестове № 203 и 204).

Чувствителност на теста: зависи от съдържанието на GC и АТ, както и от наличието на сегментно дуплицирани гени.

Какво включва тестът?

·         Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.

·         Паралелно секвениране включващо двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени

·         Биоинформатичен анализ на секвенционните данни. За всеки пациент се анализират само данните за гена(ите) от интерес.

·         Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.

·         Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.

Биологичен материал: Венозна кръв или ДНК изолирана от венозна кръв.

За повече информация, моля посетете раздела „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.