Генен панел (включва 1 ген)
MSH6 (OMIM # 600678) - 10 екзона
Основни характеристики на клиничния фенотип:
Синдрома на Линч, познат още като Наследствен Неполипозен Колоректален Рак (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer – HNPCC; OMIM #120435), е наследствен раков синдром в резултат на герминативни мутации в mismatch ДНК репарационните (MMR) гени. Te са отговорни за поправката на малките грешки възникнали в ДНК нуклеотидната последователност (mismatches) по време на ДНК репликацията. Мутациите в MMR гени водят до повсеместна геномна нестабилност, характеризираща се с редуциране или увеличаване броя на тандемно-повторените последователности (т.нар. микросателити). Явлението микросателитна нестабилност (МСН) води до възникване на соматични мутации в онкогени и/или в тумор-супресорни гени. В резултат синдрома на Линч се характеризира с ранно начало на възникване и много висок риск за развитие на рак, по-специално в десния колон, но също така и в ендометриума, яйчниците, стомаха, жлъчните пътища, бъбреци, пикочен мехур, уретера, и мозъка.
Синдрома на Линч е автозомно доминантно заболяване с водеща причина наличието на герминативни мутации в един от четирите MMR гени: MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. Мутации в гените MLH1 и MSH2 представляват 80-90% от всички пациенти със синдром на Линч и най-често се наблюдава в семейства, които стриктно отговарят на Амстердам I критериите. Мутации в гените MSH6 and PMS2 се срещат при почти всички от останалата част пациенти и са характерни за семейства с нетипични симптоми за HNPCC, като царцином локализиран екстраколонно; и се срещат при пациенти с ниска честота на МСН. Мутации в друг ген, EPCAM, се свързва със синдрома на Линч. Герминативни мутации в този ген води до инактивиране на близко разположения ген MSH2 чрез хиперметилиране при приблизително 1-3% от пациентите със синдром на Линч. Единствената описана мутация в EPCAM гена, която пряко води до HNPCC включва голяма делеция (Human Gene Mutation Database). Кумулативния риск от развитие на рак на колона за EPCAM делециите беше определен на 75% до 70 годишна възраст, и за развитие на ендометриален рак при жени – 12%.
Основание за насочване/Клинично значение:
Кандидати за този тест са всички пациенти отговарящи стриктно на ревизираните критерии Bethesda (лица с карцином от фамилии, изпълняващи Амстердамските критерии; колоректален или маточен тумор с ранно начало- т.е. преди 50 годишна възраст; наличие на синхронен, метахронен колоректален или друг асоцииран с HNPCC карцином независимо от възраста на възникване; КРК с висока степен на микросателитна
kестабилност /МСН/ при пациенти под 60 годишна възраст; Лица с КРК при поне един първо поколение роднина на HNPCC – свързан тумор, с възраст на възникване на тумора преди 50г. възраст при поне един от родствениците; Лица с КРК при поне двама от първо- или второ поколение родственици с HNPCC – свързан тумор, независимо от възрастта на възникване). Клинични особености на синдрома на Линч, определени от критериите на Амстердам II, включват наследствен колоректален (Тип I) или екстраколонен (Тип II) тумор, наблюдаван при поне трима родственици в рамките на поне две последователни поколения, с възраст на възникване преди 50 годишна възраст при поне един от родствениците, и изключващи случайте на фамилна аденоматозна полипоза (ФАП). Туморът трябва да бъде хистологично верифициран.
Позволява идентифициране на наследствен генетичен дефект засягащ MMR гените при пациенти с колоректален карцином, при които тумора е показал позитивна ИХХ реакция и/или МСН;
Позволява потвърждаването на диагноза при наличие на фамилна история с ранно възникване на колоректален рак и при наличие на известна вече делеция/ дупликация в семейството;
Позволява идентифициране на предиспозиция на асимптоматичен член от семейство с фамилна история на колоректален карцином.
Интерпретиране на резултатите:
Установяването на мутации в гените MLH1/MSH2 позволява поставянето на диагнозата Синдром на Линч.
Генетичният консултант ще интерпретира и отговори на всички въпроси относно резултата Ви.
Метод: Секвениране по Сангер
Методът включва двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на гена MSH6. Лабораторията предлага секвениране на единичен екзон или двойка екзони при родственици на пациенти за определяне на носителския статус в случаите, когато мутацията е известна (Тестове № 182 и 183).
Чувствителност на теста: 99.5%
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· Директно секвениране на прицелни гени/генни райони за откриване на патогенни мутации.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичния материал: Свеж или FFPE туморен материал, или ДНК изолирана от Свеж или FFPE туморен материал. За повече информация, моля прочете внимателно „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
