Характеристика на теста: (включва 2 полиморфни варианта в 1 ген):
CYP2C19*2 (rs 4244285, 681G>A)
CYP2C19*17 (rs 12248560, -806C>T)
Основни характеристики на клиничния фенотип:
Клопидогрел представлява мощен антитромбоцитен медикамент, който се прилага за профилактика на съдови, тромботични събития при пациенти в риск. Терапията с този медикамент може да предизвика редица сериозни и нежелани лекарствени реакции, като например:
· Тежка неутропения (нисък брой бели кръвни клетки)
· Тромботична тромбоцитопенична пурпура
· Кръвоизливи
· Стомашно-чревни кръвоизливи
· Мозъчен кръвоизлив
Не всички пациенти имат еднакъв отговор към фиксирана доза антиагрегант. В клиничната практика липсата на отговор към терапията с клопидогрел се нарича “резистентост към клопидогрел”. Приблизително 5–10% от пациентите на терапия с този медикамент показват резистентност към неговите ефекти, изследвани чрез стандартни тромбоцитни тестове, и около 25% от пациентите показват частичен отговор към терапията. При различните популации процентите по отношение на резистентността към медикамента клопидогрел са между 4% и 44%.
Негенетичните фактори, които влияят на реакцията на КЛД включват възраст, диабет, бъбречна недостатъчност и др. Оксидативният метаболизъм на КЛД включва два основни етапа. Ензимът CYP2C19 участва и в дветете стъпки на метаболизма на медикамента като допринася за около 45 % от първия цикъл на окисление и 21 % при втория етап, което води до получаване на активен метаболит. Генът CYP2C19 е локализиран върху късото рамо на 10-та хромозома и е с големина 90.21 кб. Генетичните полиморфизми в CYP2C19 са асоциирани с нарушения в метаболизма на КЛД, както при здрави доброволци, така и при пациенти.
CYP2C19*2 алелът, съдържащ мутация в сплайсинг мястото в екзон 5 (681G>A), е най-честият алелен вариант във всички етнически групи. Той води до появата на ранен стоп кодон и оттам до продукцията на нефункционален протеин, с липсващ хем-свързващ район [88]. Генетичният вариант CYP2C19*2, представляващ замяна на гуанин с аденин в 681 позиция (681 G>А; rs4244285) е бил идентифициран като основна детерминантата на прогнозата при млади пациенти, които приемат клопидогрел след прекаран инфаркт на миокарда.
През 2004 г. са идентифицирани два нови генетични варианта в CYP2C19 [94-96]. Тези варианти са в пълна равновесна скаченост и са локализирани в 5'-съпътстващия регион на гена в позиция -806 и в позиция -3402, като взети заедно, тези варианти представляват CYP2C19*17 полиморфизъм. Този полиморфен вариант се асоциира с ултра бърз метаболизъм на ксенобиотици.
Индивидите могат да бъдат класифицирани според техния CYP2C19 генотип и свързаната с CYP2C19 ензимна активност. По този начин, пациентите, приемащи клопидогрел, могат да бъдат разделени на следните групи:
· Ултрабързи метаболизатори (УБМ, носители на два мутантни алела CYP2C19 * 17);
· Бързи метаболизатори (БРМ, носители на един мутантен алел CYP2C19 * 17 и един див тип алел);
· Нормални метаболизатори (НМ, носители на два див тип алели),;
· Нормални /Междинни метаболизатори (НМ/ММ, носители на един мутантен алел CYP2C19 *17 и един неактивен алел CYP2C19*2);
· Междинни метаболизатори (МM; носители на един мутантен алел, отговорен за бавен метаболизиращ фенотип – CYP2C19*2 или CYP2C19*3 и един див тип алел),
· Бавни метаболизатори (БM, носители на два мутантни алела, отговорни за бавен метаболизиращ фенотип CYP2C19*2 или CYP2C19*3);
· Доказано е, че БМ проявяват три до тринадесет пъти по-висока експозиция на клопидогрел от НМ. В УБM бионаличността на антитромбоцитния агент е от два до четири пъти по-ниска в сравнение с НM. В не малък брой проучвания е доказано, че БМ имат значително по-високи ползи от терапия с клопидогрел, в сравнение с НM. От друга страна, БM страдат по-често от нежелани реакции, предизвикани от употребата на медикамента. Пациенти, носители на алел за намалена функция на CYP2C19, са с много по-ниски нива на активния метаболит, приложен след пергутанна коронарна интервенция, което води до намалена тромбоцитна инхибиция и по-висока честота на значими нежелани сърдечно – съдови инциденти, включително стент тромбози.
Основание за насочване:
Остър коронарен синдром и миокарден инфаркт с препоръки за прием на клопидогрел. Пациенти с неоптимален отговор към терапия с медикамента, както и такива с повтарящи се сърдечно-съдови инциденти.
Метод:
Високорезолюционно топене на двойноверижната ДНК (High Resolution Melting - HRM)
Чувствителност и специфичност на теста:
96.1% чувствителност и 99.4%специфичност
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· Високорезолюционно топене на амплифицираните прицелни гени/генни райони за откриване на полиморфизми свързани с метаболизирането на антитромбоцитни медикаменти.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичния материал: Венозна кръв или ДНК
За повече информация, моля прочете внимателно „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
