Генен панел (включва 43 гени)
Основни характеристики на клиничния фенотип
Наследствените гастроинтестинални тумори са малигнени образувания засягащи храносмилателния тракт с наследствена компонента. Гастроинтестиналните тумори включват неоплазии в стомаха, черния дроб и областта на колона и ректума, но не се ограничават само с тях. Различни наследствени синдроми са асоциирани с развитието на тези видове тумори. Подбрания панел от гени изследва гени, участващи в следните автозомно доминантни наследствени синдроми/предразположения: Линч Синдром (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer – HNPCC; OMIM #120435), наследствен дифузен стомашен рак (HDGC; OMIM #137215), гастроинтестинален стромален тумор (GIST; OMIM #606764), ювенилен полипозен синдром (JPS; OMIM #174900), PTEN хамартома туморен синдром (PHTS; OMIM # 158350), синдромът на Peutz-Jeghers (PJS; OMIM #175200), фамилна аденоматозна полипоза 1 (FAP1; OMIM #175100), CHEK2-свързани тумори, и Ли-Фраумени синдром (LFS; OMIM #151623). Автозомно рецесивни синдроми също са били асоциирани с увеличен риск от развитие на гастроинтестинални неоплазии, дори при наличие само на един мутирал ген. Гени свързани с такъв тип заболявания се свързват с развитие на MUTYH- асоциирана фамилна аденоматозна полипоза 2 (MAP; OMIM #608456), Атаксия телеангиектазия (АТ; OMIM #208900), Блум синдром (Bloom Syndrome, BLM; OMIM #210900) и Mosaic Variegated Aneuploidy синдроми (MVA1; OMIM # 257300, MVA2; OMIM #614114, MVA3; OMIM #617598).
Синдрома на Линч възниква в резултат на герминативни мутации в mismatch ДНК репарационните (MMR) гени. Te са отговорни за поправката на малките грешки възникнали в ДНК нуклеотидната последователност (mismatches) по време на ДНК репликацията. В резултат синдрома на Линч се характеризира с ранно начало на възникване и много висок риск за развитие на рак, по-специално в десния колон, но също така в ендометриум, яйчници, стомах, жлъчни пътища, бъбреци, пикочен мехур, уретер, и мозък.
Наследственият дифузен стомашен рак е високо пенетрантен вид стомашен рак. Пациенти с HDGC обикновено са на възраст около 40 години и се характеризират с кумулативен риск за развитие на рак от 67% за мъже и 83% за жени до 80 годишна възраст ефект. Причина за развитието му са мутации в CDH1 гена. Приблизително 10% от пациентите със стомашен рак показват фамилна история, а 1-3% от случаите са доказано наследствени. Мутациите в CDH1 могат да доведат и до развитието на лобуларен рак на млечната жлеза.
Гастроинтестиналните стромални тумори са редки мезенхимални тумори, произлизащи от гастроинтестиналния тракт или абдомена, специфично експресиращи белтъка KIT. В повечето случаи GIST спонтанно възникват в резултат на спонтанна мутация в гена KIT. Освен това има описани и случаи на семейства притежаваши герминативни мутации в гореспоменатия ген.
Ювенилния полипозен синдром е рядък, водещ до унаследяване на хамартозен-полипознен синдром с увеличена предразположеност към развитие на колоректални тумори. В допълнение на полипозата, 10-20% от пациентите с JPS притежават също и нарушения, които не засягат колона, като конгенитални дефекти в сърцето, заешка уста или небце, микроцефалия и др. Независимо от това, че единичния ювенилен полип в общата популацията от клетки притежава много слаб малигнен потенциал, пациентите с ЮПС притежават 68% шанс от развитие на гастроинтестинален рак до 60 годишна възраст.
PTEN Хамартома синдром е група от клиничнo-свързани състояния, всички възникнали в резултат на мутации в тумор-супресорния ген PTEN. В този синдром са обединени синдроми като Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Proteus и Proteus-подобен, и VACTERL Association with Hydrocephalus, обединени от общите за всички тях харакатеристики като свръх размера на хаматома, макроцефалията и васкуларните изменения. Пациенти с герминативна PTEN мутация имат 5-10 пъти по-висок риск за развитие на рак много по-рано във възрастта (<30 годишна възраст) от общата популация.
Фамилна аденоматозна полипоза се характеризира клинично с развитието на стотици до хиляди аденоматозни полипози в колона и/или ректума. При липса на лечение почти всички пациенти с FAP1 ще развият колоректален карцином (КРК) до 40 годишна възраст. В допълнение пациентите с FAP1 са предразположени към десмоидални тумори, тумори засягащи тънките черва и тироидната жлеза, хепатобластома и медулобластома.
Peutz-Jeghers синдрома се характеризира с хамартомни полипи в гастроинтестиналния тракт и меланинова пигментация около устата, очите, ноздрите, букалната лигавица, пръсти на ръце и крака и други области. В сравнение с общата популация, пациентите с PJS притежават увеличен риск от развитие на малигнени образувания в тънките черва и в различни екстра-интестинални области, включително в гърда, яйчници, тестиси и други. Приблизително 75% от пациентите с PJS притежават фамилна история, докато останалите са спорадични случаи.
Синдромът Li-Fraumeni е рядко наследствено заболяване засягащо деца и възрастни в млада възраст, дължащо се на герминативни мутация в гена TP53. Герминативни мутации в hCHK2, предполагаем тумор-супресорен ген, свързан с LFS, са открити при пациенти с фамилен LFS. Средната възраст на възникване на малигнените образувания при индивиди с LFS е между 20 и 45 годишна възраст, което е проблизителни 2-3 декади по-рано в сравнение с наблюдаваната в общата популация.
MUTYH-асоциирана полипоза (MAP) е автозомно-рецесивно заболяване възникнало поради наличие на мутации в гена MUTYH. Индивиди с MAP до 55 годишна възраст развиват клиничните характеристики на заболяването с развитие на множество (от 10 до 1000) колоректални аденоми, някои от които са или ще се превърнат в карцином.
Атаксия Телеангиектазия се характеризира с много ранно начало на прогресивна атаксия, засягаща малкия мозък, телангиектазии на конюнктивата, имунен дефицит, чести инфекции и други, и повишен риск от ракови заболявания, по-специално левкемия и лимфом. Пациентите с АТ притежават хомозиготна или комплексни хетерозиготни мутации в гена ATM, както и хетерозиготните носители на мутации в този ген притежават увеличен риск от равитие на рак на гърдата, стомашен и колоректален карцином, и заболявания на сърдечно-съдовата система.
Основание за насочване/ Клинично значение:
Кандидати за този тест са всички пациенти с клинична (медицинската) или фамилна история предполагащi, че етиологията на заболяването се дължи на наследствени генетични промени. Тестът се предлага на пациенти, при които не са открити най-честите мутации, използвайки секвениране по Sanger на най-често засегнатите гени.
Това изследване специално е предвидено за анализ на наследствени герминативни мутации и не е подходящо за изследване на соматични мутации в туморна тъкан.
Метод: Новогенерационно секвениране.
Методът включва двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени. Лабораторията предлага Сангер-секвениране на единичен екзон или двойка екзони при родственици на пациента за определяне на носителския статус в случаите, когато мутацията е известна (Тест № 182).
Чувствителност на теста: зависи от съдържанието на GC и АТ, както и от наличието на сегментно дуплицирани гени.
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· Паралелно секвениране включващо двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени
· Биоинформатичен анализ на секвенционните данни. За всеки пациент се анализират само данните за гена(ите) от интерес.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичен материал: Венозна кръв или ДНК изолирана от венозна кръв.
За повече информация, моля посетете раздела „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
