Цялостно екзомно секвениране (WES) и анализ на панел от гени, асоциирани с наследствени гастроинтестинални тумори, наследствен колоректален и стомашен рак, и/или риск от развитие на множество полипи
Характеристика на теста: включва кодиращите последователности на гени, асоциирани с наследствени гастроинтестинални тумори, наследствен колоректален и стомашен рак, и/или риск от развитие на множество полипи
Броя на гените се актуализира към момента на извършването на анализа
Основни характеристики на клиничния фенотип
Наследствените гастроинтестинални тумори са малигнени образувания засягащи храносмилателния тракт с наследствена компонента. Гастроинтестиналните тумори включват неоплазии в стомаха, черния дроб и областта на колона и ректума, но не се ограничават само с тях. Различни наследствени синдроми са асоциирани с развитието на тези видове тумори. Подбрания панел от гени изследва гени, участващи в следните автозомно доминантни наследствени синдроми/предразположения: Линч Синдром (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer – HNPCC; OMIM #120435), наследствен дифузен стомашен рак (HDGC; OMIM #137215), гастроинтестинален стромален тумор (GIST; OMIM #606764), ювенилен полипозен синдром (JPS; OMIM #174900), PTEN хамартома туморен синдром (PHTS; OMIM # 158350), синдромът на Peutz-Jeghers (PJS; OMIM #175200), фамилна аденоматозна полипоза 1 (FAP1; OMIM #175100), CHEK2-свързани тумори, и Ли-Фраумени синдром (LFS; OMIM #151623). Автозомно рецесивни синдроми също са били асоциирани с увеличен риск от развитие на гастроинтестинални неоплазии, дори при наличие само на един мутирал ген. Гени свързани с такъв тип заболявания се свързват с развитие на MUTYH- асоциирана фамилна аденоматозна полипоза 2 (MAP; OMIM #608456), Атаксия телеангиектазия (АТ; OMIM #208900), Блум синдром (Bloom Syndrome, BLM; OMIM #210900) и Mosaic Variegated Aneuploidy синдроми (MVA1; OMIM # 257300, MVA2; OMIM #614114, MVA3; OMIM #617598).
Синдрома на Линч възниква в резултат на герминативни мутации в mismatch ДНК репарационните (MMR) гени. Te са отговорни за поправката на малките грешки възникнали в ДНК нуклеотидната последователност (mismatches) по време на ДНК репликацията. В резултат синдрома на Линч се характеризира с ранно начало на възникване и много висок риск за развитие на рак, по-специално в десния колон, но също така в ендометриум, яйчници, стомах, жлъчни пътища, бъбреци, пикочен мехур, уретер, и мозък.
Наследственият дифузен стомашен рак е високо пенетрантен вид стомашен рак. Пациенти с HDGC обикновено са на възраст около 40 години и се характеризират с кумулативен риск за развитие на рак от 67% за мъже и 83% за жени до 80 годишна възраст ефект. Причина за развитието му са мутации в CDH1 гена. Приблизително 10% от пациентите със стомашен рак показват фамилна история, а 1-3% от случаите са доказано наследствени. Мутациите в CDH1 могат да доведат и до развитието на лобуларен рак на млечната жлеза.
Гастроинтестиналните стромални тумори са редки мезенхимални тумори, произлизащи от гастроинтестиналния тракт или абдомена, специфично експресиращи белтъка KIT. В повечето случаи GIST спонтанно възникват в резултат на спонтанна мутация в гена KIT. Освен това има описани и случаи на семейства притежаваши герминативни мутации в гореспоменатия ген.
Ювенилния полипозен синдром е рядък, водещ до унаследяване на хамартозен-полипознен синдром с увеличена предразположеност към развитие на колоректални тумори. В допълнение на полипозата, 10-20% от пациентите с JPS притежават също и нарушения, които не засягат колона, като конгенитални дефекти в сърцето, заешка уста или небце, микроцефалия и др. Независимо от това, че единичния ювенилен полип в общата популацията от клетки притежава много слаб малигнен потенциал, пациентите с ЮПС притежават 68% шанс от развитие на гастроинтестинален рак до 60 годишна възраст.
PTEN Хамартома синдром е група от клиничнo-свързани състояния, всички възникнали в резултат на мутации в тумор-супресорния ген PTEN. В този синдром са обединени синдроми като Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Proteus и Proteus-подобен, и VACTERL Association with Hydrocephalus, обединени от общите за всички тях харакатеристики като свръх размера на хаматома, макроцефалията и васкуларните изменения. Пациенти с герминативна PTEN мутация имат 5-10 пъти по-висок риск за развитие на рак много по-рано във възрастта (<30 годишна възраст) от общата популация.
Фамилна аденоматозна полипоза се характеризира клинично с развитието на стотици до хиляди аденоматозни полипози в колона и/или ректума. При липса на лечение почти всички пациенти с FAP1 ще развият колоректален карцином (КРК) до 40 годишна възраст. В допълнение пациентите с FAP1 са предразположени към десмоидални тумори, тумори засягащи тънките черва и тироидната жлеза, хепатобластома и медулобластома.
Peutz-Jeghers синдрома се характеризира с хамартомни полипи в гастроинтестиналния тракт и меланинова пигментация около устата, очите, ноздрите, букалната лигавица, пръсти на ръце и крака и други области. В сравнение с общата популация, пациентите с PJS притежават увеличен риск от развитие на малигнени образувания в тънките черва и в различни екстра-интестинални области, включително в гърда, яйчници, тестиси и други. Приблизително 75% от пациентите с PJS притежават фамилна история, докато останалите са спорадични случаи.
Синдромът Li-Fraumeni е рядко наследствено заболяване засягащо деца и възрастни в млада възраст, дължащо се на герминативни мутация в гена TP53. Герминативни мутации в hCHK2, предполагаем тумор-супресорен ген, свързан с LFS, са открити при пациенти с фамилен LFS. Средната възраст на възникване на малигнените образувания при индивиди с LFS е между 20 и 45 годишна възраст, което е проблизителни 2-3 декади по-рано в сравнение с наблюдаваната в общата популация.
MUTYH-асоциирана полипоза (MAP) е автозомно-рецесивно заболяване възникнало поради наличие на мутации в гена MUTYH. Индивиди с MAP до 55 годишна възраст развиват клиничните характеристики на заболяването с развитие на множество (от 10 до 1000) колоректални аденоми, някои от които са или ще се превърнат в карцином.
Атаксия Телеангиектазия се характеризира с много ранно начало на прогресивна атаксия, засягаща малкия мозък, телангиектазии на конюнктивата, имунен дефицит, чести инфекции и други, и повишен риск от ракови заболявания, по-специално левкемия и лимфом. Пациентите с АТ притежават хомозиготна или комплексни хетерозиготни мутации в гена ATM, както и хетерозиготните носители на мутации в този ген притежават увеличен риск от равитие на рак на гърдата, стомашен и колоректален карцином, и заболявания на сърдечно-съдовата система.
Основание за насочване/ Клинично значение:
Кандидати за този тест са всички пациенти с клинична (медицинската) или фамилна история предполагащi, че етиологията на заболяването се дължи на наследствени генетични промени. Тестът се предлага на пациенти, при които не са открити най-честите мутации, използвайки секвениране по Sanger на най-често засегнатите гени.
Това изследване специално е предвидено за анализ на наследствени герминативни мутации и не е подходящо за изследване на соматични мутации в туморна тъкан.
Метод: Новогенерационно секвениране.
Методът включва двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени. Лабораторията предлага Сангер-секвениране на единичен екзон или двойка екзони при родственици на пациента за определяне на носителския статус в случаите, когато мутацията е известна (Тест № 203 и 204).
Чувствителност на теста: зависи от съдържанието на GC и АТ, както и от наличието на сегментно дуплицирани гени.
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· Паралелно секвениране включващо двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени
· Биоинформатичен анализ на секвенционните данни. За всеки пациент се анализират само данните за гена(ите) от интерес.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичен материал: Венозна кръв или ДНК изолирана от венозна кръв.
За повече информация, моля посетете раздела „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
