Основни характеристики на клиничния фенотип
Синдрома на Линч, познат още като Наследствен Неполипозен Колоректален Рак (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer – HNPCC; OMIM #120435), е наследствен раков синдром в резултат на герминативни мутации в mismatch ДНК репарационните (MMR) гени. Te са отговорни за поправката на малките грешки възникнали в ДНК нуклеотидната последователност (mismatches) по време на ДНК репликацията. Мутациите в MMR гени водят до повсеместна геномна нестабилност, характеризираща се с редуциране или увеличаване броя на тандемно-повторените последователности (т.нар. микросателити) Явлението микросателитна нестабилност (МСН) води до възникване на соматични мутации в онкогени и/или в тумор-супресорни гени, като TGFβIIR, NF1 и други. В резултат синдрома на Линч се характеризира с ранно начало на възникване и много висок риск за развитие на рак, по-специално в десния колон, но също така и в ендометриума, яйчниците, стомаха, жлъчните пътища, бъбреци, пикочен мехур, уретера, и мозъка. Клинична особеност на синдрома на Линч, определени от критериите на Амстердам I, включва наследствен колоректален (Тип I) или екстраколонен (Тип II) тумор, наблюдаван при поне трима родственици в рамките на поне две последователни поколения, с възраст на възникване преди 50 годишна възраст при поне един от родствениците, и изключващи случайте на фамилна аденоматозна полипоза (ФАП).
Синдрома на Линч е автозомно доминантно заболяване с водеща причина наличието на герминативни мутации в един от четирите MMR гени: MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2. Мутации в гените MLH1 и MSH2 представляват 80-90% от всички пациенти със синдром на Линч и най-често се наблюдава в семейства, които стриктно отговарят на Амстердам I критериите. Мутации в гените MSH6 and PMS2 се срещат при почти всички от останалата част пациенти и са характерни за семейства с нетипични симптоми за HNPCC, като царцином локализиран екстраколонно; и се срещат при пациенти с ниска честота на МСН. Мутации в друг ген, EPCAM, се свързва със синдрома на Линч. Герминативни мутации в този ген водят до инактивиране на близко разположения ген MSH2 чрез хиперметилиране при приблизително 1-3% от пациентите със синдром на Линч. Единствената описана мутация в EPCAM гена, която пряко води до HNPCC включва голяма делеция (Human Gene Mutation Database; www.insight-group.org). Кумулативния риск от развитие на рак на колона за EPCAM делециите беше определен на 75% до 70 годишна възраст, и за развитие на ендометриален рак при жени – 12%.
Основание за насочване/ Клинично значение:
Кандидати за този тест са всички пациенти с мултифокални, рекурентни, и ранно възникнали (т.е. преди 50 годишна възраст) колоректални тумори или с фамилна история на колоректален карцином, но без данни за наличие на родственици с ФАП. Герминативни мутации в гените асоцииращи се със синдрома на Линч са свързани и с овариалния карцином.
Това изследване специално е предвидено за анализ на наследствени герминативни мутации и не е подходящо за изследване на соматични мутации в туморна тъкан.
Метод: Новогенерационно секвениране (NovaSeq6000, Illumina).
Методът включва двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени. Лабораторията предлага Сангер-секвениране на единичен екзон или двойка екзони при родственици на пациента за определяне на носителския статус в случаите, когато мутацията е известна (Тест № 182).
Чувствителност на теста: зависи от съдържанието на GC и АТ, както и от наличието на сегментно дуплицирани гени.
Какво включва тестът?
· Изолиране на ДНК и съхраняване на пробата.
· Паралелно секвениране включващо двупосочно ДНК секвениране на всички кодиращи екзони и интрон-екзонни граници на прицелните гени
· Биоинформатичен анализ на секвенционните данни. За всеки пациент се анализират само данните за гена(ите) от интерес.
· Оформяне на писмен резултат от генетичния тест.
· Диагностична интерпретация на резултатите и генетично консултиране.
Биологичен материал: Венозна кръв или ДНК изолирана от венозна кръв.
За повече информация, моля посетете раздела „Изисквания към биологичния материал и информация за транспортиране“.
